Modellazione computazionale combinata e studio sperimentale dei meccanismi biomeccanici delle piastrine

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 869 (2023) Citare questo articolo

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Sebbene la formazione del coagulo sanguigno sia stata relativamente ben studiata, si sa poco sui meccanismi alla base del successivo rimodellamento strutturale e meccanico del coagulo chiamato contrazione o retrazione. La compromissione del processo di contrazione del coagulo è associata sia a sanguinamenti potenzialmente letali che a condizioni trombotiche, come ictus ischemico, tromboembolismo venoso e altri. Recentemente, è stato osservato che la contrazione del coagulo sanguigno è ostacolata nei pazienti con COVID-19. Un modello computazionale tridimensionale multiscala è stato sviluppato e utilizzato per quantificare i meccanismi biomeccanici della cinetica di contrazione del coagulo guidata dalle interazioni di trazione piastrine-fibrina. Questi risultati forniscono importanti informazioni biologiche sulla contrazione dei filopodi piastrinici, le sottili sporgenze meccanicamente attive della membrana plasmatica, descritte in precedenza come svolgenti principalmente una funzione sensoriale. I meccanismi biomeccanici e l'approccio modellistico descritti possono potenzialmente applicarsi allo studio di altri sistemi in cui le cellule sono immerse in una rete filamentosa ed esercitano forze sulla matrice extracellulare modulate dalla rigidità del substrato.

I coaguli di sangue sono strutture gelatinose che si formano nei siti di lesioni vascolari per arginare l'emorragia. I coaguli si formano come risultato di reazioni cellulari ed enzimatiche combinate che coinvolgono piastrine e componenti del plasma, inclusi il fibrinogeno e altri fattori della coagulazione. I componenti principali di un coagulo di sangue includono una rete di fibrina polimerica 3D con piastrine attaccate alle fibre di fibrina e globuli rossi incorporati nella rete porosa. Dopo la formazione, i coaguli di sangue subiscono un restringimento volumetrico attraverso un processo chiamato contrazione o retrazione del coagulo, guidato dalle piastrine attivate1 (vedere Fig. 1 che mostra l'aggregazione piastrinica locale e un campo di spostamento piastrinico tridimensionale di un coagulo in contrazione).

a Immagine confocale seriale che mostra la formazione di cluster piastrinici secondari dovuta all'avvicinamento delle fibre di fibrina contenenti piastrine durante la contrazione del coagulo. Le piastrine sono verdi e la fibrina è rossa. Barra della scala: 5 μm. b, c Immagini rappresentative di un campo di spostamento piastrinico tridimensionale di un coagulo in contrazione; b sono mostrati la vista dall'alto, la fibrina (rosso), le piastrine (verde) e i vettori di spostamento piastrinico; c vista prospettica, vengono visualizzate le piastrine (verdi) con i loro vettori di spostamento (la figura è ristampata da Kim et al. 16 secondo le condizioni della licenza Creative Commons CC BY).

La contrazione intravitale di coaguli di sangue o trombi ha diverse importanti implicazioni fisiopatologiche, ad esempio migliora le proprietà di chiusura dei coaguli emostatici2, riduce le dimensioni del coagulo e migliora il flusso sanguigno oltre i trombi altrimenti ostruttivi3, previene la rottura del coagulo o l'embolizzazione trombotica4 e altera la suscettibilità dei coaguli di sangue alla lisi enzimatica5. Di conseguenza, la compromissione del processo di contrazione del coagulo è associata a condizioni trombotiche potenzialmente letali, come ictus ischemico3, tromboembolia venosa4,6 e altre7. Recentemente, è stato osservato che la contrazione del coagulo sanguigno è ostacolata nei pazienti con COVID-19, soprattutto nei casi gravi e fatali8.

Nonostante la loro importanza clinica, i meccanismi biomeccanici della contrazione del coagulo non sono ben compresi. È noto che la contrazione del coagulo sanguigno è guidata da forze di trazione generate dal citoscheletro piastrinico che vengono trasmesse alle fibre di fibrina attraverso protuberanze altamente adesive della membrana plasmatica chiamate filopodia9. Uno degli aspetti meno studiati della contrazione del coagulo è la formazione dei filopodi piastrinici e la loro interazione fisica con la rete della fibrina. La biomeccanica della contrazione del coagulo indotta dalle piastrine è fondamentale per comprendere una moltitudine di altri processi biologici in qualche modo simili correlati alla meccanotrasduzione cellulare bidirezionale, tra cui la motilità cellulare, la rigenerazione e la differenziazione dei tessuti10,11,12,13,14, la fagocitosi9 e lo sviluppo del cancro15. La meccanobiologia strutturale quantitativa della contrazione del coagulo sanguigno guidata dalle piastrine è emersa recentemente come una nuova strada della biomeccanica16 e può fornire una base per comprendere l'interazione biomeccanica dinamica e complessa tra le cellule non muscolari e le matrici extracellulari fibrose di varie composizioni.